Enfermedades Raras en la Infancia: Avances en el Tratamiento del Síndrome de Sandhoff.

Los datos de los estudios clínicos de Fase I y II muestran un perfil de seguridad favorable e indican la posible eficacia del nizubaglustat, con reducción de la frecuencia de convulsiones y progresión atáxica, impulsando el inicio de un estudio de Fase III.

El Síndrome de Sandhoff es una enfermedad genética rara que afecta el sistema nervioso central y generalmente se manifiesta entre los 3 y 6 meses de edad, con síntomas como debilidad muscular, retraso en el desarrollo motor, deterioro neurológico progresivo, convulsiones, pérdida de visión y dificultades respiratorias. Ocurre debido a la acumulación de gangliósidos GM2 en el sistema nervioso central, lo que provoca la degeneración progresiva de las neuronas, de forma similar a la enfermedad de Tay-Sachs. Sin embargo, el Síndrome de Sandhoff es más grave, ya que también afecta órganos periféricos como el hígado, el bazo y la médula ósea. Actualmente, no existe un tratamiento curativo, solo se ofrecen cuidados paliativos. Ante este panorama, se están investigando estrategias terapéuticas en estudios clínicos, como el nizubaglustat, un medicamento que busca reducir la acumulación de glicoesfingolípidos en el sistema nervioso central. Este medicamento ha recibido la designación de Fast Track para las gangliosidosis y el estatus de medicamento huérfano por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.).

El Síndrome de Sandhoff es causado por mutaciones en el gen HEXB, que codifica la subunidad β de la enzima β-hexosaminidasa, responsable de la degradación de los gangliósidos GM2. Estas mutaciones resultan en la ausencia de la enzima, provocando la acumulación de gangliósidos GM2 en los lisosomas de las neuronas y otras células, lo que caracteriza la enfermedad como un trastorno de depósito lisosomal. Debido a la falla en la degradación y transporte de los sustratos dentro de los lisosomas, se produce una acumulación progresiva que compromete la función celular en varios órganos y sistemas. La progresión de la enfermedad es acelerada, afectando directamente la calidad de vida de los pacientes, y en muchos casos, lleva a un desenlace antes de los diez años de edad. Existen formas juveniles y adultas de la enfermedad, con una evolución más lenta pero igualmente incapacitantes.

Entre los tratamientos en estudio para el Síndrome de Sandhoff, se destaca el nizubaglustat, un azúcar aza de nueva generación, que tiene una estructura similar a los azúcares naturales, pero con un átomo de nitrógeno que sustituye al oxígeno en el anillo. Administrado por vía oral, el medicamento tiene la capacidad de penetrar en el cerebro. Actúa como inhibidor de la glucosiltransferasa de ceramida y de la glucosilceramida, dos enzimas esenciales en la formación de glicoesfingolípidos complejos, incluidos los gangliósidos responsables del Síndrome de Sandhoff. El nizubaglustat es considerado un inhibidor dual innovador, con alta potencia y selectividad. De esta manera, el fármaco busca minimizar el impacto de la acumulación tóxica de gangliósidos y se ha investigado para el tratamiento de pacientes con gangliosidosis, como los Síndromes de Sandhoff y Tay-Sachs, además de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

Los estudios de Fase I indicaron que el medicamento fue seguro y bien tolerado en todas las dosis probadas, además de confirmar su alta selectividad, mostrando reducción de las concentraciones plasmáticas de glucosilceramida e inhibición de la glucosiltransferasa de ceramida. El estudio de Fase II, denominado RAINBOW, se está llevando a cabo en Brasil, involucrando pacientes mayores de 12 años con diagnóstico genético de enfermedades como gangliosidosis GM2 o Niemann-Pick tipo C, compromiso neurológico, y que no estén recibiendo miglustat, un medicamento utilizado para el tratamiento de enfermedades lisosomales, que también inhibe la glucosilceramida sintasa, pero está asociado con efectos secundarios como diarrea, pérdida de peso y trastornos gastrointestinales. En la fase principal del estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis alta o baja de nizubaglustat o placebo. Todos los pacientes que avanzaron a la fase de extensión del estudio y aquellos que habían recibido placebo en la fase inicial fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis alta o baja de nizubaglustat.

Los resultados farmacodinámicos y farmacocinéticos del estudio RAINBOW demostraron inhibición enzimática dependiente de la dosis, lo que permitió identificar una dosis adecuada para el futuro estudio de Fase III. Aunque el estudio de Fase II no tiene como objetivo evaluar la eficacia del tratamiento, los resultados mostraron una leve reducción en la frecuencia diaria de convulsiones y una disminución en la tasa de progresión de la ataxia, que se refiere a la velocidad con que empeora el trastorno de la coordinación motora con el tiempo. El estudio también reveló un perfil de seguridad favorable para el nizubaglustat, sin eventos adversos graves. Las reacciones cutáneas fueron los efectos adversos más comunes, ocurriendo en el 33% de los pacientes tratados, pero de forma leve o moderada.

Con base en los resultados del estudio RAINBOW de Fase II, se prevé el inicio de un estudio de Fase III para evaluar la eficacia del nizubaglustat, con lanzamiento planificado para mediados de 2025. Sin embargo, la realización de estudios clínicos para el Síndrome de Sandhoff enfrenta grandes desafíos, como la rareza de la enfermedad, la dificultad de reclutar pacientes y la falta de biomarcadores establecidos para el seguimiento de la progresión. El nizubaglustat ha recibido de la FDA las designaciones de medicamento huérfano y Fast Track, lo que favorece el avance de las investigaciones y una posible aprobación regulatoria con los datos de eficacia. Sin duda, el avance de estas investigaciones brinda esperanza a los pacientes y sus familias, con la posibilidad de un tratamiento curativo que pueda mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con el Síndrome de Sandhoff.

Referencias:

[1] Paquet Luzy C, Doppler E, Polasek TM, Giorgino R. Estudio de dosis única en humanos de nizubaglustat, un inhibidor dual de glucosiltransferasa de ceramida y glucosilceramidasa no lisosomal: seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de dosis ascendentes y múltiples en adultos sanos. Mol Genet Metab. 2024;141(1):108113. doi:10.1016/j.ymgme.2023.108113.

[2] Azafaros. Actualización de Azafaros [Internet]. 19 de diciembre de 2024 [citado el 2 de febrero de 2025]. Disponible en: https://nnpdf.org/wp-content/uploads/2024/12/Update-from-Azafaros-12.19.2024.pdf

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