Resultados del estudio de fase 3 apuntan al potencial del maralixibato para mejorar el prurito y la supervivencia del hígado nativo en pacientes con PFIC.

¿Qué es?

Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la seguridad y eficacia del maralixibato en pacientes con diferentes tipos de colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC).

¿Por qué?

Las colestasis intrahepáticas familiares progresivas (PFIC) son un grupo de enfermedades genéticas raras de herencia autosómica recesiva que se caracterizan por un deterioro en la formación de la bilis, lo que resulta en colestasis y prurito. Actualmente, se conocen más de 10 tipos de PFIC, siendo las más comunes la PFIC2, causada por la deficiencia de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP, codificada por el gen ABCB11), y la PFIC3, causada por la deficiencia de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3, codificada por el gen ABCB4). Las PFIC son una de las principales causas de trasplante hepático pediátrico.

El maralixibato es un medicamento oral que actúa como inhibidor del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT). En 2021, fue aprobado en los EE.UU. para el tratamiento del prurito en pacientes con síndrome de Alagille. Además, en un estudio abierto anterior a largo plazo, el medicamento mejoró el prurito en pacientes con PFIC2. Otro inhibidor de IBAT, el odevixibato, también se había evaluado en pacientes con PFIC1 y PFIC2 en un estudio controlado con placebo, mostrando efectos en la reducción del prurito y los niveles de ácidos biliares. Sin embargo, hasta la realización de este estudio, no había estudios controlados con placebo que evaluaran el potencial de un inhibidor de IBAT en otros tipos de PFIC.

¿Cómo?

El estudio se llevó a cabo en 29 centros en 16 países, incluido el Hospital Sirio Libanés en Brasil. Se incluyeron pacientes con diagnóstico clínico de PFIC, de entre 12 meses y 18 años de edad. Los participantes debían tener prurito persistente y evidencia de enfermedad progresiva. Después del período de selección, los participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir maralixibato o placebo. La dosis inicial fue de 142,5 µg/kg dos veces al día, aumentando a una dosis máxima de 570 µg/kg dos veces al día, según la tolerancia. La eficacia se evaluó mediante el puntaje de gravedad ItchRO(Obs) y los niveles de ácidos biliares. Los datos de los pacientes con enfermedad relacionada con BSEP (PFIC2) se evaluaron por separado del análisis del grupo general. Los análisis incluyeron a la población de intención de tratamiento.

Estructura PICOT

• Población: Pacientes con diagnóstico clínico de PFIC, entre 12 meses y 18 años, con prurito persistente y evidencia bioquímica y/o patológica de enfermedad hepática progresiva.
• Intervención: Maralixibato en dosis de hasta 570 µg/kg dos veces al día.
• Control: Placebo.
• Resultados: Cambio en el puntaje de gravedad ItchRO(Obs) entre la evaluación basal y las 12 semanas de tratamiento. Cambio en las concentraciones de ácidos biliares entre la evaluación basal y el promedio de las semanas 18, 22 y 26. Proporción de pacientes con mejora en prurito y niveles de ácidos biliares.
• Tiempo: 26 semanas.

¿Qué se encontró?

Se incluyeron 93 participantes (47 en el grupo de maralixibato y 46 en el grupo placebo). En el grupo de maralixibato, 3 pacientes discontinuaron y 44 completaron el estudio; en el grupo placebo, 4 pacientes discontinuaron y 42 completaron el estudio. En la cohorte PFIC2, el grupo de maralixibato mostró una reducción más pronunciada en el puntaje de prurito en comparación con el placebo (-1,7 vs -0,6), así como en los niveles de ácidos biliares (-176 µmol/L vs +11 µmol/L). Hallazgos similares se observaron en la cohorte que incluyó todos los tipos de PFIC, tanto en los puntajes de prurito (-1,8 vs -0,6) como en los niveles de ácidos biliares (-157 µmol/L vs +3 µmol/L). En cuanto a la seguridad, 5 pacientes en el grupo de maralixibato experimentaron eventos adversos graves, en comparación con 3 pacientes en el grupo placebo. Un paciente del grupo de maralixibato discontinuó el tratamiento debido a una diarrea leve. Cuatro participantes en el grupo de maralixibato y uno en el grupo placebo necesitaron reducir la dosis debido a síntomas gastrointestinales y aumento de aminotransferasas.

¿Qué sigue?

Los resultados del estudio destacan la eficacia del maralixibato en el tratamiento del prurito colestático y en la reducción de los niveles de ácidos biliares en pacientes con PFIC. Además, el medicamento fue en general seguro y bien tolerado. El evento adverso principal asociado al tratamiento (diarrea) fue generalmente leve a moderado y transitorio. Con estos resultados, el prospecto del medicamento fue actualizado en los EE.UU., expandiendo la indicación del maralixibato a pacientes con PFIC. Aunque el maralixibato no está aprobado por la ANVISA, otro medicamento de la misma clase, el odevixibato, fue aprobado en 2023 para pacientes con PFIC en Brasil. Se espera que los inhibidores de IBAT se incorporen al SUS en el futuro, representando una alternativa no quirúrgica para reducir el acúmulo de ácidos biliares en esta condición.

Referencia:
Miethke AG, Adib Moukarzel, Porta G, et al. Maralixibat en colestasis intrahepática familiar progresiva (MARCH-PFIC): un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 3. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Publicado en línea el 1 de mayo de 2024. doi: https://doi.org/10.1016/s2468-1253(24)00080-3.