La Enfermedad de Fabry es una condición genética rara cuyos primeros síntomas suelen manifestarse en la infancia, siendo más común su diagnóstico en niños. Entre los primeros síntomas destacan el dolor neuropático en las extremidades, conocido como acroparestesias, angioqueratomas (lesiones cutáneas características) e intolerancia al calor. Sin tratamiento, esta enfermedad puede provocar complicaciones graves como insuficiencia renal, enfermedades cardíacas y neurológicas. El tratamiento convencional de la Enfermedad de Fabry incluye la terapia de reemplazo enzimático (ERT), que se administra mediante infusiones quincenales de por vida, además de terapias de chaperonas orales en algunos casos. Sin embargo, estos tratamientos presentan limitaciones, como la posibilidad de desarrollar inmunogenicidad, una eficacia reducida en etapas avanzadas de la enfermedad y la incapacidad de revertir los daños ya causados a los órganos, lo que hace esencial la búsqueda de nuevos tratamientos. Una alternativa que está siendo investigada es la terapia génica, especialmente el tratamiento con isaralgagene civaparvovec (ST-920), que está siendo evaluado en el estudio clínico STAAR. Los resultados preliminares de este estudio son prometedores, sugiriendo una posible aprobación acelerada por la FDA en 2025.

La Enfermedad de Fabry es causada por mutaciones en el gen GLA, que codifica la enzima alfa-galactosidasa A (α-Gal A), una enzima lisosomal que desempeña un papel crucial en la degradación de glicoesfingolípidos. Debido a esta deficiencia, sustancias como la globotriaosilceramida (Gb3) y la globotriaosilesfingosina (lyso-Gb3) se acumulan en células y tejidos, causando disfunción celular e inflamación, lo que afecta especialmente a órganos como el corazón, los riñones, el sistema nervioso y la piel. Al estar el gen GLA ubicado en el cromosoma X, la enfermedad es más agresiva en hombres, mientras que las mujeres heterocigotas pueden presentar síntomas variables. El tratamiento estándar con ERT consiste en la administración intravenosa de α-Gal A recombinante y, aunque reduce los niveles plasmáticos de Gb3 y lyso-Gb3, su impacto en la reversión de daños en los órganos es limitado en casos avanzados, además de que muchos pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra la enzima.

La terapia génica busca corregir los defectos genéticos, proporcionando o alterando material genético en las células del paciente. En el caso de la Enfermedad de Fabry, la corrección deseada es la deficiencia de α-Gal A mediante la introducción de una copia funcional del gen GLA. En el tratamiento con ST-920, un vector viral adenoasociado recombinante (rAAV2/6) se utiliza para entregar el gen GLA directamente al hígado, donde las células hepáticas producen α-Gal A, que se libera en el torrente sanguíneo, permitiendo la degradación de los sustratos acumulados. Las ventajas de la terapia génica en comparación con la ERT son varias: administración única, que elimina la necesidad de infusiones frecuentes; eficacia duradera, manteniendo niveles de α-Gal A durante años después de la administración; y baja inmunogenicidad, ya que la terapia provoca una respuesta inmunológica mínima, reduciendo la necesidad de medicación inmunosupresora o esteroides.

El estudio STAAR es un ensayo clínico global de fase 1/2, abierto y con dosis escalonadas de ST-920. El estudio está dirigido a adultos (≥18 años) con Enfermedad de Fabry sintomática, con o sin tratamiento previo con ERT, con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥40 mL/min/1,73 m² y sin anticuerpos neutralizantes contra el vector AAV6. La fase de escalonamiento de dosis incluye diferentes niveles (desde 0,26 × 10¹³ vg/kg hasta 2,63 × 10¹³ vg/kg), con grupos que incluyen hombres con la forma clásica de la enfermedad, hombres y mujeres con enfermedades cardíacas y renales asociadas a Fabry, y pacientes con anticuerpos contra α-Gal A.

Los resultados preliminares del estudio STAAR, hasta la fecha de corte de septiembre de 2023, mostraron que el ST-920 fue generalmente bien tolerado, con la mayoría de los efectos adversos clasificados como de grado 1-2. No se registraron elevaciones de las enzimas hepáticas que requirieran tratamiento con esteroides. Se reportaron eventos adversos graves en cuatro pacientes: dolor en el brazo izquierdo (0,53 × 10¹³ vg/kg), sepsis (1,58 × 10¹³ vg/kg), entesopatía y accidente cerebrovascular isquémico (2,63 × 10¹³ vg/kg). Sin embargo, ningún efecto adverso llevó a la suspensión del estudio.

El tratamiento con ST-920 demostró una eficacia duradera, con niveles suprafisiológicos de actividad de la enzima α-Gal A mantenidos hasta por 36,2 meses. Las mayores reducciones de lyso-Gb3 plasmático se observaron en pacientes que no habían sido tratados con ERT previamente o que tenían un tratamiento previo limitado, con niveles basales más altos. Entre los 13 pacientes con seguimiento superior a 12 meses, la función renal se mantuvo estable y hubo una mejora significativa en la gravedad de la enfermedad según el puntaje FOS-MSSI, con el 69% de los pacientes mostrando mejoras, y el 38% cambiando a categorías menos graves. Entre los participantes que suspendieron la ERT tras iniciar el tratamiento con ST-920, el 75% mostró mejoras significativas en los puntajes de gravedad a los 12 meses. Además, los puntajes de calidad de vida, evaluados por el cuestionario SF-36, mostraron ganancias de +10,5 puntos en salud general y +4,4 puntos en el componente físico. También se observó una mejora significativa en los síntomas gastrointestinales, con una reducción de -0,26 en la escala GSRS. Los anticuerpos totales o neutralizantes contra α-Gal A disminuyeron significativamente en siete pacientes, volviéndose indetectables en cinco de ellos (71%).

Estos resultados subrayan el potencial de ST-920 como una opción de tratamiento único y duradero para la Enfermedad de Fabry, con un impacto positivo en los resultados de los pacientes. Su enfoque de terapia génica ofrece esperanza para una población que hasta ahora ha enfrentado opciones limitadas de tratamiento. Aunque el estudio continúa, los resultados preliminares sugieren que ST-920 podría obtener una aprobación acelerada por parte de la FDA en Estados Unidos. También se espera que otras aprobaciones regulatorias, como en Brasil, permitan que los pacientes encuentren en el futuro una alternativa duradera y eficaz que supere las limitaciones de las terapias actuales, mejorando la calidad de vida y el manejo de la enfermedad.

Referencias: Hopkin, R. J., Ganesh, J., Bernat, J., Goker-Alpan, O., Nicholls, K., Pahl, M. V., & Wilcox, W. R. (2024, febrero). Isaralgagene civaparvovec (ST-920) gene therapy in adults with Fabry disease: Updated results from an ongoing phase 1/2 study (STAAR). Molecular Genetics and Metabolism, 141(2). ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE, San Diego, CA, EE. UU.

Ganesh, J., Deegan, P., Goker-Alpan, O., Hopkin, R. J., Bernat, J. A., Wilcox, W., & Cockroft, B. M. (2022). Preliminary results of STAAR, a Phase I/II study of isaralgagene civaparvovec (ST-920) gene therapy in adults with Fabry disease and long-term follow-up. Annu Symp Soc Study Inborn Errors Metab (SSIEM).