Introducción

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. La hipercolesterolemia, en particular el aumento de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), es un factor de riesgo clave para el desarrollo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares relacionadas. Durante décadas, las estatinas han sido la piedra angular en el manejo de los niveles elevados de colesterol, demostrando una eficacia significativa en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, a pesar de su éxito, algunas limitaciones, como la intolerancia a las estatinas y el riesgo residual en pacientes tratados, han generado la necesidad de explorar nuevas terapias hipolipemiantes.

En este contexto, se han desarrollado una serie de fármacos emergentes que prometen superar las barreras actuales y ofrecer alternativas más eficaces, seguras y personalizadas. En este artículo, revisamos los mecanismos de acción, las dianas terapéuticas, la eficacia y la seguridad de los tratamientos hipolipemiantes actuales y emergentes.

Fármacos hipolipemiantes establecidos

Estatinas

Las estatinas inhiben la enzima hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), reduciendo la producción hepática de colesterol y, por lo tanto, los niveles de LDL-C en sangre. Son la primera línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia debido a su eficacia comprobada en la reducción de eventos cardiovasculares adversos. Sin embargo, hasta un 10% de los pacientes pueden ser intolerantes a las estatinas debido a efectos secundarios como la miopatía.

Ezetimiba

Ezetimiba actúa bloqueando la absorción intestinal de colesterol, lo que complementa el efecto de las estatinas. Este fármaco se utiliza frecuentemente en combinación con estatinas en pacientes que no alcanzan las metas de LDL-C solo con estatinas o en aquellos intolerantes a las estatinas.

Inhibidores de PCSK9

Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) son anticuerpos monoclonales que evitan la degradación de los receptores de LDL en el hígado, lo que permite una mayor eliminación del LDL-C. Alirocumab y evolocumab son ejemplos de estos inhibidores, que han demostrado reducir significativamente los niveles de LDL-C y, en consecuencia, disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.

Ácido nicotínico y fibratos

El ácido nicotínico (niacina) y los fibratos han sido utilizados durante años para reducir los niveles de triglicéridos y aumentar las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). Sin embargo, su eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares ha sido cuestionada en estudios más recientes, y su uso se ha reducido en favor de tratamientos más efectivos.

Fármacos hipolipemiantes emergentes

Ácido bempedoico

El ácido bempedoico es un inhibidor de la ATP-citrato liasa, una enzima implicada en la síntesis hepática de colesterol. A diferencia de las estatinas, no se activa en el músculo esquelético, lo que podría minimizar los efectos adversos musculares asociados a estas últimas. Esta característica convierte al ácido bempedoico en una opción prometedora para los pacientes que no toleran las estatinas.

Inclisiran

Inclisiran es un pequeño ARN de interferencia (siRNA) que reduce la síntesis de PCSK9 a nivel hepático. Una de sus principales ventajas es su administración semestral, lo que podría mejorar la adherencia al tratamiento en comparación con los inhibidores de PCSK9 tradicionales, que requieren inyecciones más frecuentes. Los estudios clínicos han mostrado reducciones sostenidas en los niveles de LDL-C con inclisiran.

Pelacarsén y olpasirán

Pelacarsén y olpasirán son agentes diseñados para reducir los niveles de lipoproteína(a) [Lp(a)], un factor de riesgo cardiovascular independiente. Lp(a) ha sido implicada en la patogénesis de la aterosclerosis y el riesgo de eventos cardiovasculares. A día de hoy, no existen tratamientos aprobados para reducir específicamente Lp(a), por lo que estos fármacos emergentes podrían cubrir una necesidad clínica no satisfecha.

Evinacumab

Evinacumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la angiopoyetina-like 3 (ANGPTL3), una proteína que regula el metabolismo de los lípidos. Este fármaco ha mostrado eficacia en la reducción de los triglicéridos y el colesterol en pacientes con hipercolesterolemia familiar, una condición genética que provoca niveles extremadamente altos de colesterol LDL desde una edad temprana.

Lomitapide y mipomersen

Lomitapide inhibe la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP), reduciendo la producción de lipoproteínas ricas en triglicéridos, mientras que mipomersen es un oligonucleótido antisentido que inhibe la producción de apolipoproteína B, una proteína clave en la formación de LDL. Ambos fármacos están indicados principalmente para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH), una enfermedad genética rara pero grave.

Volanesorsen y olezarsen

Volanesorsen y olezarsen son oligonucleótidos antisentido diseñados para reducir los niveles de apolipoproteína C-III, una proteína que inhibe la eliminación de triglicéridos. Estos fármacos se están investigando para el tratamiento de enfermedades relacionadas con hipertrigliceridemia severa, como el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS).

Desafíos y perspectivas futuras

A medida que se desarrollan nuevos tratamientos hipolipemiantes, surgen nuevos desafíos. Muchos de estos tratamientos emergentes han sido diseñados inicialmente para tratar enfermedades genéticas raras, como la hipercolesterolemia familiar (FeFH y FoFH) o el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS). Una vez aprobados para estas indicaciones, se espera que estos fármacos sean evaluados en estudios más amplios que incluyan a pacientes con enfermedades cardiovasculares comunes para la prevención secundaria y primaria.

Sin embargo, el desarrollo de estos tratamientos no está exento de retos. Los ensayos clínicos, tanto en fases tempranas como en estudios más amplios, son costosos y a menudo presentan altas tasas de abandono debido a diversos factores. Además, aunque muchos de estos fármacos emergentes muestran una gran promesa en términos de reducción de lípidos, deben demostrar no solo su eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares, sino también su rentabilidad para ser adoptados en la práctica clínica general.

Finalmente, una de las mayores esperanzas de la comunidad científica es la posibilidad de personalizar los tratamientos hipolipemiantes de acuerdo con las necesidades individuales del paciente. Esto incluye la identificación de dianas terapéuticas más específicas, el desarrollo de modalidades de tratamiento más seguras y la optimización de los ensayos clínicos para garantizar que los pacientes reciban el tratamiento adecuado en el momento adecuado.

Conclusión

En este artículo, hemos revisado el mecanismo de acción, las dianas terapéuticas, la eficacia y la seguridad de los fármacos hipolipemiantes establecidos y emergentes. Los nuevos fármacos emergentes ofrecen alternativas prometedoras, como el ácido bempedoico para pacientes intolerantes a las estatinas y inclisiran, que podría mejorar la adherencia al tratamiento con inhibidores de PCSK9. Además, tratamientos como pelacarsén y olpasirán podrían ser los primeros en reducir Lp(a), un factor de riesgo cardiovascular independiente. Fármacos como evinacumab, lomitapide y mipomersen abren la puerta a enfoques más personalizados en el manejo del riesgo cardiovascular.

El futuro del tratamiento de las dislipidemias reside en la capacidad de desarrollar terapias que no solo sean eficaces y seguras, sino también rentables y accesibles. Con un arsenal de fármacos emergentes, eventualmente será posible personalizar el tratamiento hipolipemiante y reducir aún más el riesgo de eventos cardiovasculares adversos en pacientes de todo el mundo.

Fuente: Fármacos hipolipemiantes establecidos y emergentes para la prevención de las ECV – Página 4