Resultados de eficacia y seguridad a largo plazo de la terapia de reemplazo enzimático con pegvaliase en pacientes con fenilcetonuria

¿Qué es? Este estudio es un análisis a largo plazo del uso de pegvaliase en pacientes con fenilcetonuria, basado en los datos finales de los ensayos clínicos de fase 3 PRISM-1, PRISM-2 y el estudio de extensión 165-304.

¿Por qué es importante? La fenilcetonuria (FNC) es un trastorno metabólico hereditario causado por la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que convierte la fenilalanina en tirosina. Sin tratamiento, los pacientes presentan niveles elevados de fenilalanina y síntomas neurológicos como discapacidad intelectual, trastornos conductuales, epilepsia, hipopigmentación de la piel y otros síntomas. El tratamiento estándar es una dieta estricta baja en fenilalanina, pero mantenerla a largo plazo, especialmente en la adolescencia y adultez, puede ser desafiante.

Recientemente, la pegvaliase, una enzima bacteriana modificada, fue aprobada como alternativa terapéutica para personas con fenilcetonuria mayores de 16 años que presentan niveles elevados de fenilalanina. Dado que es una proteína de origen bacteriano, la formación de anticuerpos y efectos adversos son posibles. Por lo tanto, es importante disponer de datos a largo plazo sobre su seguridad y eficacia.

¿Cómo se realizó el estudio? Se analizó a los participantes de los ensayos PRISM-1, PRISM-2 y el estudio de extensión 165-304. PRISM-1 fue un ensayo abierto que asignó a los pacientes a dosis de pegvaliase de 20 o 40 mg/día. PRISM-2 fue un estudio controlado con placebo de discontinuación, en el que algunos pacientes fueron aleatorizados para continuar con pegvaliase o recibir placebo durante 8 semanas. El estudio 165-304 se centró en evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo en dosis superiores a 40 mg/día.

Estructura PICOT:

• Población: Pacientes adultos con fenilcetonuria y niveles de fenilalanina > 600 µmol/L
• Intervención: Pegvaliase (20-60 mg/día)
• Control: Placebo
• Resultado: Proporción de pacientes con niveles de fenilalanina < 600, 360 y 120 µmol/L
• Tiempo: 36,6 meses en promedio

¿Cuáles fueron los resultados? Se incluyeron 261 pacientes, con un promedio de 36,6 meses de tratamiento (0,5 a 89,3 meses). De estos, 101 (38%) abandonaron el tratamiento, la mayoría en los primeros 3 meses, principalmente debido a eventos adversos como reacciones de hipersensibilidad, artralgia y cefalea. Un 10% experimentó anafilaxia y un 1,1% tuvo reacciones graves.

Un total de 186 pacientes (71,3%) alcanzaron niveles de fenilalanina por debajo de 600 µmol/L, mientras que 67 de los que no lograron este objetivo habían abandonado el tratamiento después de 7,7 meses en promedio. La mediana de tiempo para alcanzar niveles de fenilalanina inferiores a 120 µmol/L fue de 11,6 meses. La mayoría de los pacientes necesitó dosis superiores a 20 mg, llegando en algunos casos a 60 mg/día.

¿Qué sigue? Aunque el tratamiento con pegvaliase requiere precaución debido al riesgo de hipersensibilidad, ha demostrado ser efectivo a largo plazo para la mayoría de los pacientes que responden. En Brasil, la pegvaliase fue aprobada en 2024, pero aún no está disponible en el sistema de salud pública ni cubierto por seguros privados. Se espera que estos resultados contribuyan a la discusión sobre su inclusión en los protocolos de tratamiento.

Referencia: Harding CO, Longo N, Northrup H, et al. Pegvaliase for the treatment of phenylketonuria: Final results of a long-term phase 3 clinical trial program. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2024;39:101084. doi:10.1016/j.ymgmr.2024.101084